Medimport - cestou vzájemné důvěry

1. Název přípravku

AROFEK 2,5 mg potahované tablety

2. Kvalitativní a kvantitativní složení

Léčivá látka: letrozolum, 2,5 mg v 1 potahované tabletě.
Pomocné látky: monohydrát laktózy.
Úplný seznam pomocných látek: viz bod 6.1.

3. Léková forma

Potahovaná tableta.
Popis přípravku: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikace

• Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.
• Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.
• První linie léčby pokročilého stádia hormonálně-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.
• Léčba pokročilého stádia karcinomu prsu po relapsu nebo progresi onemocnění u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou, které již byly předtím léčeny antiestrogeny.
• Neoadjuvantní léčba postmenopauzálních žen s lokalizovaným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory.

U pacientek s hormonálním receptor negativním nádorem prsu nebyla účinnost prokázána.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka přípravku Arofek je 2,5 mg (1 potahovaná tableta) jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat Arofek po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění.

Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (střední doba trvání léčby byla 25 měsíců).

V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 4 let (střední doba trvání léčby).

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba přípravkem Arofek měla pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Děti
Nepoužívá se.

Pacientky s poruchou jaterních a/nebo ledvinových funkcí

U pacientek s poškozenými ledvinovými funkcemi s clearance kreatininu > 30 ml/min není nutná úprava dávkování. U pacientek s poškozenými ledvinovými funkcemi s clearance kreatininu < 30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

4.3. Kontraindikace

• Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku.
• Premenopauza, těhotenství a laktace (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha ledvinových funkcí
Letrozol (Arofek) nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu < 30 ml/min. Před podáním přípravku Arofek takovýmto pacientkám je nutno dostatečně zvážit poměr rizika ku prospěchu.

Porucha jaterních funkcí
Letrozol (Arofek) byl zkoumán u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez rakoviny s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2-3x oproti zdravým dobrovolníkům. V souvislosti s výše uvedeným je nutno přípravek Arofek podávat opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko / přínos (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Vliv na kostní tkáň
Letrozol (Arofek) účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby střední doba sledování 30 měsíců, resp. 49 měsíců není dostatečná pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním přípravku Arofek. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Je-li to nutné, zahájí se léčba nebo profylaxe osteoporózy s důkladným monitorováním (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání letrozolu (Arofek) s cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové interakce.

Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu (Arofek) v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19. CYP2A6 nehraje při metabolizaci léčiva podstatnější úlohu. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání přípravků, do jejichž metabolismu jsou tyto izoenzymy zapojeny a jejichž terapeutické okno je úzké.

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotenství
Arofek je kontraindikován u žen před menopauzou, v těhotenství a v době kojení (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

Ženy ve fertilním věku
U žen, u kterých je možné otěhotnění, včetně žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze, je nutno zvážit použití adekvátní antikoncepce, dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

Kojení
Během kojení je Arofek kontraindikován (viz bod 4.3 Kontraindikace).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání letrozolu (Arofek) byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost. Proto by pacientky měly být upozorněny na možnost snížení svých fyzických i psychických schopností a na nutnost dbát zvýšené opatrnosti při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů.

4.8. Nežádoucí účinky

Jako lék v první nebo v druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu byl letrozol obecně dobře snášen.

Přibližně u jedné třetiny pacientek s metastázami léčených letrozolem, u asi 70-75% pacientek s adjuvantní léčbou (skupina s letrozolem i s tamoxifenem) a přibližně u 40% pacientek zařazených do prodloužené adjuvantní léčby (skupina s letrozolem i s placebem) se vyskytly nežádoucí účinky. Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly převážně mírného nebo středně závažného charakteru a většinou souvisely s nedostatkem estrogenu (např. návaly horka).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly: návaly horka, artralgie, nevolnost a únava. Mnoho nežádoucích účinků může být přičítáno normálním farmakologickým souvislostem nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení).

Při prodloužené adjuvantní léčbě byly u pacientek léčených letrozolem ve srovnání s pacientkami dostávajícími placebo, bez ohledu na kauzalitu, hlášeny významně častěji následující nežádoucí účinky - návaly horka (60,3% oproti 52,6%), artralgie / artritida (37,9% proti 26,8%) a myalgie (15,8% proti 8,9%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek ve skupině s placebem, které přešly na letrozol byl pozorován obdobný trend výskytu obecných příhod. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci vyšší, než u pacientek dostávajících placebo (12,3% proti 7,4%, resp. 10,9% oproti 7,2%). U pacientek, které přešly na letrozol, byla nově diagnostikována osteoporóza kdykoliv po změně léčby hlášena v 3,6% případů, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1% pacientek kdykoliv po změně léčby.

Bez ohledu na příčinu byly po předchozí randomizaci při adjuvantní léčbě ve skupině s letrozolem a ve skupině s tamoxifenem zjištěny následující nežádoucí účinky: tromboembolické příhody (1,5% vs. 3,2%, p < 0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), infarkt myokardu (0,7% vs. 0,4%) a srdeční selhání (0,9% vs. 0,4%, p = 0,006).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových pozorování s letrozolem.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle orgánových systémů a snižující se frekvence výskytu:

velmi časté	>=10%
časté	>=1% až <10%
méně časté	>=0,1% až <1%
vzácné	>=0,01% až <0,1%
velmi vzácné	<0,01%, včetně jednotlivých hlášených případů.

Infekce a infestace
Méně časté: infekce močových cest.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby).

Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: leukopenie.

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie.
Méně časté: generalizované otoky.

Psychiatrické poruchy
Méně časté: deprese.
Vzácné: úzkost, včetně nervozity, podrážděnost.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesti hlavy, závratě.
Méně časté: ospalost, nespavost, zhoršení paměti, porucha citlivosti, včetně parestézií, hypoestézií, změny chuti, cévní mozkové příhody.

Oční poruchy
Méně časté: šedý zákal, podráždění očí, neostré vidění.

Srdeční poruchy
Méně časté: palpitace, tachykardie.

Cévní poruchy
Méně časté: tromboflebitida, včetně povrchové a hluboké, hypertenze, ischemické srdeční příhody.
Vzácné: plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: dušnost, kašel.

Gastrointestinální poruchy
Časté: nausea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem.
Méně časté: bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech.

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: zvýšení jaterních enzymů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: nadměrné pocení.
Časté: alopecie, vyrážka, včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaformní a vezikulární vyrážky.
Méně časté: svědění, suchost kůže, kopřivka.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: bolest kloubů.
Časté: bolest svalů, kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí.
Méně časté: artritida.

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: zvýšená frekvence močení.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu
Méně časté: vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsů.

Celkové poruchy a reakce v místě podání
Velmi časté: návaly horka, únava včetně astenie.
Méně časté: horečka, suchost sliznic, žízeň.

Vyšetření
Časté: zvýšení tělesné hmotnosti.
Méně časté: úbytek tělesné hmotnosti.

4.9. Předávkování

Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem.
Není známa specifická terapie při předávkování. Léčba předávkování je pouze symptomatická a podpůrná.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:cytostatika, nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu).
ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinky

Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron (E1) a estradiol (E2). Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75-78%, resp. 78% proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95% proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

V multicentrické, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant:

Varianta 1:
A. tamoxifen 5 let
B. letrozol 5 let
C. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 roky
D. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 roky

Varianta 2:
A. tamoxifen 5 let
B. letrozol 5 let

Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Srovnávací analýza monoterapie se sekvenčními endokrinními terapiemi bude provedena až po získání dostatečného množství údajů.

Střední doba sledování pacientek byla 26 měsíců, 76% pacientek více než 2 roky a 16% (1252 pacientek) 5 let nebo déle. Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19% ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0% pro letrozol a 81,4% pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17% (poměr rizika 0,83%; p = 0,02).

Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03).

U pacientek léčených letrozolem oproti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9% vs. 2,4%). Zejména výskyt rakoviny endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2% vs. 0,4%).

Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií:

Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT population)

	Letrozol N=4003	Tamoxifen N=4007	Poměr rizika (95% CI)	P -hodnota (1)
Přežití bez příznaků onemocnění (primární) - příhody (definované protokolem, celkové)	351	428	0,81 (0,70; 0,93)	0,0030
Přežití bez vzdálených recidiv (metastázy) (sekundární)	184	249	0,73 (0,60; 0,88)	0,0012
Celkové přežití (sekundární) - počet úmrtí (celkově)	166	192	0,86 (0,70; 1,06)	0,1546
Přežití bez systémových příznaků (sekundární)	323	383	0,83 (0,72; 0,97)	0,0172
Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)	19	31	0,61 (0,35; 1,08)	0,0910

CI = interval spolehlivosti,
(1) Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

	Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika	P-hodnota (1)
Přežití bez příznaků
Stav uzlin
- Pozitivní - Negativní	0,71 (0,59; 0,85) 0,98 (0,77; 1,25)	0,0002 0,8875
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano - Ne	0,72 (0,55; 0,95) 0,84 (0,71; 1,00)	0,0178 0,0435
Celkové přežití
Stav uzlin
- Pozitivní - Negativní	0,81 (0,63; 1,05) 0,88 (0,59; 1,30)	0,1127 0,5070
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano - Ne	0,76 (0,51; 1,14) 0,90 (0,71; 1,15)	0,1848 0,3951
Přežití bez vzdálených příznaků
Stav uzlin
- Pozitivní - Negativní	0,67 (0,54; 0,84) 0,90 (0,60; 1,34)	0,0005 0,5973
Předchozí adjuvantní chemoterapie
- Ano - Ne	0,69 (0,50; 0,95) 0,75 (0,60; 0,95)	0,0242 0,0184

CI = interval spolehlivosti
(1) Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4: Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s monoterapií (ITT populace)

Cíl	Varianta	Statistika	Letrozol	Tamoxifen
DFS (primární,	1	Události / n	100 / 1546	137 / 1548
definice dle		PR (95% CI), p	0,73 (0,56, 0,94), 0,0159
protokolu)	2	Události / n	177 / 917	202 / 911
		PR (95% CI), p	0,85 (0,69, 1,04), 0,1128
	Celkem	Události / n	277 / 2463	339 / 2459
		PR (95% CI), p	0,80 (0,68, 0,94), 0,0061
DFS (s výjimkou	1	Události / n	80 / 1546	110 / 1548
sekundárních		PR (95% CI), p	0,73 (0,54, 0,97), 0,0285
malignit)	2	Události / n	159 / 917	187 / 911
		PR (95% CI), p	0,82 (0,67, 1,02), 0,0753
	Celkem	Události / n	239 / 2463	297 / 2459
		PR (95% CI), p	0,79 (0,66, 0,93), 0,0063
DFS bez	1	Události / n	57 / 1546	72 / 1548
vzdálených		PR (95% CI), p	0,79 (0,56, 1,12), 0,1913
metastáz	2	Události / n	98 / 917	124 / 911
(sekundární)		PR (95% CI), p	0,77 (0,59, 1,00), 0,0532
	Celkem	Události / n	155 / 2463	196 / 2459
		PR (95% CI), p	0,78 (0,63, 0,96), 0,0195
Celkové přežití	1	Události / n	41 / 1546	48 / 1548
(sekundární)		PR (95% CI), p	0,86 (0,56, 1,30), 0,4617
	2	Události / n	98 / 917	116 / 911
		PR (95% CI), p	0,84 (0,64, 1,10), 0,1907
	Celkem	Události / n	139 / 2463	164 / 2459
		PR (95% CI), p	0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

p - udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzu
PR - poměr rizika

Střední doba léčby byla 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Střední doba dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byla 30 měsíců.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání s 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 %). Celkový počet kardivaskulárních / cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly trombembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p < 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem na rozdíl od 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.

Prodloužená adjuvantní léčba

V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) potvrdila, že přípravek s letrozolem snižuje riziko rekurence onemocnění o 42% ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p = 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS (disease free survival - přežití bez projevu onemocnění) byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin - negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002.

Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (overall survival, OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 letrozol, 62 placebo). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p = 0,29).

Aktualizovaná analýza byla provedena při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve skupině s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30% pacientek a 59% pacientek dokončilo minimálně 4 roky sledování. Po odslepení studie si 56% pacientek ze skupiny s placebem zvolilo možnost přejít na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace).

V této analýze přežití bez příznaků (DSF) letrozol ve srovnání s placebem významně snižoval riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55,0,83; p=0,0001). Letrozol také ve srovnání s placebem významně snižoval pravděpodobnost nového invazivního kontralaterálního karcinomu (poměr pravděpodobnosti 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Mezi přežitím bez vzdálených příznaků onemocnění a celkovým přežitím nebyl statisticky významný rozdíl.

V klinické interpretaci této aktualizované analýzy bylo nutno vzít v úvahu, že více než polovina pacientek ze skupiny s placebem přešla na přípravek s letrozolem. Proto byly provedeny analýzy pro vyhodnocení vlivu této změny léčby. V jedné výzkumné analýze srovnávající letrozol s placebem do okamžiku změny léčby snižoval letrozol riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,55; 95% CI 0,45, 0,68).

Po odslepení pacientky, které přešly z placeba na letrozol, zůstaly bez adjuvantního tamoxifenu v průměru 31 měsíců (rozpětí 14 až 79 měsíců). Byly provedeny rozdílné analýzy ve skupině s placebem, které zohledňovaly přechod na letrozol. Při zohlednění různé doby změny léčby po ukončení předchozí léčby tamoxifenem a známých omezení nerandomizovaného srovnání výsledky naznačují konzistentní snížení rizika rekurence karcinomu prsu u pacientek, které přešly na letrozol (poměr rizika 0,31; 95% CI 0,20, 0,49).

Aktualizované výsledky (průměrná doba léčby 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zahrnuto 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s placebem k větším změnám BMD v kyčli (střední hodnota poklesu kyčelního BMD byla 3,8% proti 2% u placeba (p = 0,12, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly kdykoliv během léčby vyšší snížení BMD v oblasti lumbální páteře (avšak statisticky nevýznamné).

Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo ve skupině BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby léčby přibližně 50 měsíců) z lipidové substudie (347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi skupinou pacientek léčených letrozolem a pacientkami s placebem kdykoliv během léčby. Podle aktualizované analýzy základní studie do změny léčby byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1% u pacientek léčených letrozolem oproti 8,6% u pacientek ve větvi s placebem. Tyto účinky zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7%, placebo 1,3%).

U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vasomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné.

První linie léčby

Byla provedena dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu na dobu do progrese nádoru (primární endpoint) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a prodloužení doby remise (do selhání léčby).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5:

Tabulka 5: Výsledky při průměrné době sledování 32 měsíců

Proměnné	Statistika	Letrozol n=453	Tamoxifen n=454
Interval do progrese	Medián	9,4 měsíce	6,0 měsíců
	(95% CI pro medián)	(8,9; 11,6 měsíců)	(5,4; 6,3 měsíců)
	Poměr rizika (HR)	0,78
	(95% CI pro HR)	(0,2; 0,83)
	P	<0,0001
Stupeň objektivní odpovědi (ORR)	CR+PR	145 (32%)	95 (21%)
	(95% CI pro stupeň)	(28, 36%)	(17, 25%)
	Poměr pravděpodobnosti	1,78
	(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)	(1,32; 2,40)
	P	0,0002
Celkový poměr klinického prospěchu	CR+PR+NC >=24 týdnů	226 (50%)	173 (38%)
	Poměr pravděpodobnosti	1,62
	(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)	(1,24; 2,11)
	P	0,0004
Čas do selhání léčby	Medián	9,1 měsíce	5,7 měsíce
	(95% CI pro medián)	(8,6; 9,7 měsíce)	(3,7; 6,1 měsíce)
	Hazardní poměr	0,73
	(95% CI pro HR)	(0,64; 0,84)
	P	<0,0001

Doba do progrese nemoci i objektivní odpověď (účinnost) byly významně delší / vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Střední doba do progrese byla téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50% oproti 34% letrozol a tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28% letrozol vs 17% tamoxifenu). Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50% pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Průměrná doba do převedení (letrozol na tamoxifen) byla 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byla střední doba přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64% proti 58% u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).

Druhá linie léčby

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v klimakteriu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrolacetátem (p = 0,07) významně odlišný. Statisticky významné rozdíly favorizovaly letrozol v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrolacetátem na celkovou míru (stupeň) odpovědi (24% vs 16%, p = 0,04) a intervalu do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p = 0,2).

V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese (p = 0,008), doba do selhání léčby (p = 0,003) a celková doba přežití (p = 0,002).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129+-20,3 nmol/l nalačno proti 98,7+-18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce:

Letrozol je přibližně ze 60% vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55%). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80% hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.

Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82% radioaktivity nalezeno v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87+-0,47 l/kg.

Metabolismus a vylučování:

Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Cl_m = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450.

Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného ¹⁴C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88+-7,6% radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8+-0,9% stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7+-7,8% podané dávky. Minimálně 75% vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9% ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6% letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 48 hodin. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7-krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Zvláštní populace

U 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinových funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg.

Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37% vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými. Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95%, případně o 187%. Proto by měl být letrozol u těchto pacientek podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika oproti prospěchu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenicita ani genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu vedlo k lehkému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol, nicméně nebylo možno rozhodnout, zda-li je to přímý důsledek podávání letrozolu, nebo nepřímý důsledek inhibice estrogenní biosyntézy (viz doporučení v bodech 4.3 Kontraindikace a 4.6 Těhotenství a kojení).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. Farmaceutické údaje

6.1. Seznam všech pomocných látek

Mikrokrystalická celulóza,
monohydrát laktózy,
kukuřičný škrob,
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ C),
magnesium-stearát,
potahová soustava Opadry AMB OY-B-28920 bílá
(polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), mastek, sójový lecithin, xanthanová klovatina).

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

2 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5. Druh obalu a velikost balení

HDPE lahvička, PP bezpečnostní šroubovací uzávěr obsahující vysoušedlo, krabička.
Velikost balení: jedna lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet.

6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

V zájmu zajištění ochrany léčivého přípravku před nepovolanými osobami a dětmi je šroubovací uzávěr lahvičky vybaven ochranným odtrhávacím kroužkem a mechanismem zabraňujícím jeho odšroubování.

Pro otevření lahvičky je nutno postupovat dle pokynů na zobrazení:
1) uzávěr silně stlačte,
2) stlačený uzávěr otočte.

Nespotřebované léčivo je nutno odevzdat k likvidaci v lékárně.

7. Držitel rozhodnutí o registraci

AVEFARM, s.r.o., Praha, Česká republika

8. Registrační číslo

44/698/08-C

9. Datum registrace / datum prodloužení registrace

17.12.2008

10. Datum poslední revize textu

7.7. 2010