Anastrozole Medico Uno 1 mg potahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg.
Pomocné látky: monohydrát laktózy 95,250 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Potahovaná tableta
Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety s označením "AHI" vyraženým na jedné straně a hladké na straně druhé.
Dospělí včetně starších pacientek: Jedna tableta 1 mg jednou denně perorálně.
Děti a mladiství: Nedoporučuje se k léčbě dětí.
Poškození ledvin: U pacientek s mírným nebo středním poškozením ledvin není třeba dávku upravovat.
Poškození jater: U pacientek s mírným poškozením jater není třeba dávku upravovat.
Pro časné stadium onemocnění je doporučená doba léčby 5 let.
Přípravek Anastrozole Medico Uno 1 mg je kontraindikován u:
Vzhledem k tomu, že nebyla stanovena bezpečnost a účinnost anastrozolu u dětí, nesmí se této skupině pacientů podávat.
Menopauza musí být biochemicky ověřena u všech pacientek, u nichž byla pochybnost o jejich hormonálním stavu.
Nejsou k dispozici žádné údaje, které by podpořily bezpečné užívání anastrozolu u pacientek se středně těžkým nebo těžkým poškozením jater, nebo u pacientek s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatinu menší než 20 ml/min.).
U žen s osteoporózou nebo u žen, u kterých je riziko vzniku osteoporózy, je třeba posoudit na začátku léčby hustotu kostní hmoty denzitometrií, např. DEXA denzitometrií, a pak měření opakovat v pravidelných intervalech. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována.
Nejsou k dispozici údaje o používání anastrozolu s LHRH analogy. Tato kombinace se nemá používat jinde než v klinických studiích.
Jelikož anastrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, může způsobit snížení hustoty kostní hmoty. V současné době nejsou k dispozici adekvátní údaje, které by prokázaly vliv bisfosfonátů na ztrátu hustoty kostní hmoty způsobenou anastrozolem nebo jejich profylaktický účinek.
Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacientky s některými vzácnými dědičnými poruchami, jako intolerance galaktózy, Lappův nedostatek laktázy nebo porucha vstřebávání glukózy a galaktózy, by tento přípravek neměly užívat.
Klinické studie interakce s antipyrinem a cimetidinem naznačují, že současné podávání anastrozolu s jinými léčivými přípravky pravděpodobně nevyvolá klinicky významné interakce zprostředkované cytochromem P450.
Údaje z klinických studií týkajících se bezpečnosti neodhalily žádné klinicky významné interakce u pacientek léčených anastrozolem, které zároveň užívaly běžně předepisované léky.
Současně s anastrozolem se nesmí užívat přípravky obsahující estrogen, jelikož by potlačily jeho farmakologický účinek.
Současně s anastrozolem se nesmí užívat tamoxifen, jelikož snižuje jeho farmakologický účinek (viz bod 4.3).
Užívání přípravku Anastrozole Medico Uno 1 mg je u těhotných a kojících žen kontraindikováno.
Je nepravděpodobné, že by anastrozol ovlivňoval schopnost pacientek řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně při léčbě anastrozolem byly hlášeny případy astenie a ospalosti, a proto je třeba věnovat řízení a obsluze strojů zvýšenou pozornost, pokud takovéto příznaky přetrvávají.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Četnosti nežádoucích účinků jsou následující: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až ≤1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Velmi časté |
Cévní poruchy |
Návaly horka, obvykle mírné nebo střední intenzity |
Časté |
Celkové poruchy |
Astenie, obvykle mírné nebo střední intenzity |
Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně |
Bolest /ztuhlost kloubů, obvykle mírné nebo střední intenzity |
|
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů |
Suchost pochvy, obvykle mírné nebo střední intenzity |
|
Poruchy kůže a podkoží |
Řídnutí vlasů, obvykle mírné nebo střední intenzity |
|
Vyrážka, obvykle mírné nebo střední intenzity |
||
Gastrointestinální poruchy |
Nauzea, obvykle mírné nebo střední intenzity |
|
Průjem, obvykle mírné nebo střední intenzity |
||
Poruchy nervového systému |
Bolesti hlavy, obvykle mírné nebo střední intenzity |
|
Syndrom karpálního tunelu |
||
Poruchy jater a žlučových cest |
Zvýšené hladiny alkalické fosfatázy, alanin aminotransferázy a aspartát aminotransferázy |
|
Méně časté |
Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů |
Vaginální krvácení, obvykle mírné nebo střední intenzity* |
Poruchy metabolismu a výživy |
Anorexie, obvyklé mírné intenzity |
|
Hypercholesterolemie, obvykle mírné nebo střední intenzity |
||
Gastrointestinální poruchy |
Zvracení, obvykle mírné nebo střední intenzity |
|
Poruchy nervového systému |
Spavost, obvykle mírné nebo střední intenzity |
|
Poruchy jater a žlučových cest |
Zvýšené hladiny gamma-GT a bilirubinu, hepatitida |
|
Velmi vzácné |
Poruchy kůže a podkoží |
Multiformní erytém, Stevens-Johnsonův syndrom, alergické reakce včetně angioedému, kopřivky a anafylaxe |
*Případy vaginálního krvácení byly hlášeny jako méně časté, především u pacientek s pokročilým karcinomem prsu během několika prvních týdnů léčby anastrozolem, na který přešly z hormonální terapie. Pokud krvácení přetrvává, je třeba zvážit přehodnocení léčby.
Jelikož anastrozol snižuje hladinu cirkulujícího estrogenu, může způsobit snížení minerální hustoty kostí a vystavit tak některé pacientky vyššímu riziku zlomenin (viz bod 4.4).
Následující tabulka uvádí frekvence nežádoucích účinků ve studii ATAC, bez ohledu na příčinnou souvislost, které byly hlášeny u pacientek v době terapie a pak do 14 let po ukončení této terapie.
Nežádoucí účinky |
Anastrozol |
Tamoxifen |
Návaly horka |
1104 (35,7 %) |
1264 (40,9 %) |
Bolest/ztuhlost kloubů |
1100 (35,6 %) |
911 (29,4 %) |
Změny nálady |
597 (19,3 %) |
554 (17,9 %) |
Únava/astenie |
575 (18,6 %) |
544 (17,6 %) |
Nauzea a zvracení |
393 (12,7 %) |
384 (12,4 %) |
Zlomeniny |
315 (10,2 %) |
209 (6,8 %) |
Zlomeniny páteře, kyčle nebo zápěstí/Collesova zlomenina |
133 (4,3 %) |
91 (2,9 %) |
Zlomeniny zápěstí/Collesova zlomenina |
67 (2,2 %) |
50 (1,6 %) |
Zlomeniny páteře |
43 (1,4 %) |
22 (0,7 %) |
Zlomeniny kyčle |
28 (0,9 %) |
26 (0,8 %) |
Katarakty |
182 (5,9 %) |
213 (6,9 %) |
Vaginální krvácení |
167 (5,4 %) |
317 (10,2 %) |
Ischemické kardiovaskulární onemocnění |
127 (4,1 %) |
104 (3,4 %) |
Angína pectoris |
71 (2,3 %) |
51 (1,6 %) |
Infarkt myokardu |
37 (1,2 %) |
34 (1,1 %) |
Onemocnění koronární tepny |
25 (0,8 %) |
23 (0,7 %) |
Myokardiální ischemie |
22 (0,7 %) |
14 (0,5 %) |
Vaginální výtok |
109 (3,5 %) |
408 (13,2 %) |
Jakákoliv žilní tromboembolická příhoda |
87 (2,8 %) |
140 (4,5 %) |
Hluboká žilní tromboembolická příhoda včetně plicní embolie |
48 (1,6 %) |
74 (2,4 %) |
Ischemické cerebrovaskulární příhody |
62 (2,0 %) |
88 (2,8 %) |
Karcinom endometria |
4 (0,2 %) |
13 (0,6 %) |
Frekvence výskytu zlomenin ve skupině pacientek léčených anastrozolem byla 22 na 1000 pacientoroků a ve skupině pacientek léčených tamoxifenem byla 15 na 1000 pacientoroků při střední době sledování 68 měsíců. Frekvence výskytu zlomenin u pacientek léčených anastrozolem byla podobná frekvenci pozorované u postmenopauzálních žen stejné věkové kategorie. Nebylo stanoveno, zda frekvence výskytu zlomenin a osteoporózy pozorovaná u pacientek léčených anastrozolem ve studii ATAC odráží protektivní účinek tamoxifenu, specifický účinek anastrozolu, nebo obojí.
Výskyt osteoporózy byl 10,5 % u pacientek léčených anastrozolem a 7,3 % u pacientek léčených tamoxifenem.
Klinická zkušenost s náhodným předávkováním je omezená. Ve studiích na zvířatech anastrozol vykazoval nízký stupeň akutní toxicity. Klinické studie se prováděly s různými dávkami anastrozolu, až 60 mg v jedné dávce bylo podáno zdravým mužským dobrovolníkům a až 10 mg denně postmenopauzálním ženám s pokročilým karcinomem prsu; tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka anastrozolu, která by vyvolala život ohrožující příznaky, nebyla stanovena. Při předávkování neexistuje žádná specifická protilátka a léčba musí být symptomatická.
Při předávkování je třeba brát v úvahu možnost spolupůsobení více látek. Je-li pacient při vědomí, je možno vyvolat zvracení. Může pomoci i dialýza, protože anastrozol se málo váže na plasmatické bílkoviny. Doporučuje se všeobecná podpůrná léčba, včetně častého monitorování životních funkcí a důkladného pozorování pacienta.Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory enzymu,
ATC kód: L02B G03
Anastrozol je účinný a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U postmenopauzálních žen je estradiol produkován hlavně přeměnou androstenedionu na estron pomocí aromatázového enzymového komplexu v periferních tkáních. Estron je následně přeměněn na estradiol. Bylo zjištěno, že snížení hladin cirkulujícího estradiolu vyvolává u žen s karcinomem prsu příznivý účinek. U postmenopauzálních žen vyvolala denní dávka 1 mg anastrozolu supresi estradiolu větší než 80% při použití vysoce citlivých metod analýzy.
Anastrozol nemá žádné progestagenní, androgenní nebo estrogenní účinky.
Denní dávky anastrozolu do 10 mg nemají žádný vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu měřenou před a po standartním zátěžovém testu ACTH. Proto není třeba suplementace kortikoidy.
Primární adjuvantní léčba karcinomu prsu v raném stadiu
Ve velké studii fáze III bylo 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu léčeno 5 let. Výsledky ukázaly, že anastrozol je statisticky lepší než tamoxifen, pokud jde o přežití bez příznaků nemoci. Největší přínos v tomto parametru byl v prospěch anastrozolu oproti tamoxifenu u hormonálně dependentních pacientek. Anastrozol byl statisticky lepší než tamoxifen v parametru doba do recidivy onemocnění. Rozdíl byl dokonce větší než v parametru přežití bez příznaků nemoci u obou populací – ITT a hormonálně dependentní. Anastrozol byl statisticky lepší než tamoxifen v parametru vzdálená recidiva onemocnění. Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu byl statisticky snížen při užívání anastrozolu v porovnání s tamoxifenem. Při 5leté terapii je anastrozol v celkovém přežití minimálně stejně účinný jako tamoxifen. Nicméně vzhledem k nízké úmrtnosti je nezbytné další sledování, aby se přesněji stanovilo dlouhodobé přežití pro anastrozol ve srovnání s tamoxifenem. Pacientky ve studii ATAC nebyly sledovány po tak dostatečně dlouhou dobu po pětileté léčbě, v průměru 68 měsíců, aby bylo možné porovnat dlouhodobé účinky anastrozolu a tamoxifenu po skončení léčby.
Souhrn koncových bodů ATAC: Analýza po dokončení pětileté léčby |
||||
Konečné body účinnosti |
Počet případů (četnost) |
|||
ITT |
Hormonálně dependentní nádory |
|||
Anastrozol |
Tamoxifen |
Anastrozol |
Tamoxifen |
|
Přežití bez příznaků nemoci a |
575 (18,4) |
651 (20,9) |
424 (16,2) |
497 (19,1) |
Poměr rizik (PR) |
0,87 |
0,83 |
||
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,78 až 0,97 |
0,73 až 0,94 |
||
Hodnota p |
0,0127 |
0,0049 |
||
Přežití bez vzdálených příznaků nemoci b |
500 (16,0) |
530 (17,0) |
370 (14,1) |
394 (15,2) |
Poměr rizik (PR) |
0,94 |
0,93 |
||
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,83 až 1,06 |
0,80 až 1,07 |
||
Hodnota p |
0,2850 |
0,2838 |
||
Doba do recidivy c |
402 (12,9) |
498 (16,0) |
282 (10,8) |
370 (14,2) |
Poměr rizik (PR) |
0,79 |
0,74 |
||
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,70 až 0,90 |
0,64 až 0,87 |
||
Hodnota p |
0,0005 |
0,0002 |
||
Doba do vzdálené recidivy d |
324 (10,4) |
375 (12,0) |
226 (8,6) |
265 (10,2) |
Poměr rizik (PR) |
0,86 |
0,84 |
||
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,74 až 0,99 |
0,70 až 1,00 |
||
Hodnota p |
0,0427 |
0,0559 |
||
Kontralaterální primární karcinom prsu |
35 (1,1) |
59 (1,9) |
26 (1,0) |
54 (2,1) |
Poměr pravděpodobnosti |
0,59 |
0,47 |
||
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,39 až 0,89 |
0,30 až 0,76 |
||
Hodnota p |
0,0131 |
0,0018 |
||
Celkové přežití e |
411 (13,2) |
420 (13,5) |
296 (11,3) |
301 (11,6) |
Poměr rizik (PR) |
0,97 |
0.97 |
||
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,85 až 1,12 |
0,83 až 1,14 |
||
Hodnota p |
0,7142 |
0,7339 |
||
Stejně jako u jiných rozhodnutí o léčbě musí poměr přínosů a rizik léčby zhodnotit ženy s karcinomem prsu a jejich lékaři.
Při společném podávání anastrozolu a tamoxifenu byla účinnost a bezpečnost podobná jako při podávání tamoxifenu samostatně, bez ohledu na stav hormonálních receptorů. Přesný mechanismus této skutečnosti není dosud vyjasněn. Nepředpokládá se, že by to bylo způsobeno snížením stupně suprese estradiolu, které by vyvolal anastrozol.
Adjuvantní léčba raného karcinomu prsu u pacientek, které jsou léčeny adjuvantně tamoxifenem
Ve studii fáze III (ABCSG 8) provedené u 2579 postmenopauzálních žen s raným stadiem hormonálně pozitivního karcinomu prsu po chirurgickém zákroku, které buď podstoupily radioterapii, nebo ne, bez chemoterapie, a po dvouleté adjuvantní léčbě tamoxifenem přešly na anastrozol, bylo zaznamenáno statisticky vyšší přežití bez příznaků nemoci v porovnání se ženami, které setrvaly na tamoxifenu. Střední doba sledování byla 24 měsíců.
Doba do recidivy, doba do lokální nebo vzdálené recidivy a doba do vzdálené recidivy potvrdily statistickou výhodu anastrozolu, jež byla v souladu s výsledky parametru přežití bez příznaků nemoci. Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu byl u obou skupin velmi malý s početní výhodou pro anastrozol. Celkové přežití bylo podobné pro obě léčené skupiny.
| Souhrn koncových bodů a výsledků ABCSG 8 | ||
Konečné body účinnosti |
Počet případů (četnost) |
|
|
Anastrozol |
Tamoxifen |
Přežití bez příznaků onemocnění |
65 (5,0) |
93 (7,3) |
Poměr rizik (PR) |
0,67 |
|
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,49 až 0,92 |
|
Hodnota p |
0,014 |
|
Doba do recidivy |
36 (2,8) |
66 (5,1) |
Poměr rizik (PR) |
0,53 |
|
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,35 až 0,79 |
|
Hodnota p |
0,002 |
|
Doba do lokální nebo vzdálené recidivy |
29 (2,2) |
51 (4,0) |
Poměr rizik (PR) |
0,55 |
|
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,35 až 0,87 |
|
Hodnota p |
0,011 |
|
Doba do vzdálené recidivy |
22 (1,7) |
41 (3,2) |
Poměr rizik (PR) |
0,52 |
|
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,31 až 0,88 |
|
Hodnota p |
0,015 |
|
Kontralaterální primární karcinom prsu |
7 (0,5) |
15 (1,2) |
Poměr pravděpodobnosti |
0,46 |
|
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,19 až 1,13 |
|
Hodnota p |
0,090 |
|
Celkové přežití |
43 (3,3) |
45 (3,5) |
Poměr rizik (PR) |
0,96 |
|
Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) |
0,63 až 1,46 |
|
Hodnota p |
0,840 |
|
Další dvě podobné studie (GABG/ARNO 95 a ITA), kde v jedné z nich se pacientky podrobily chirurgickému zákroku i chemoterapii, tyto výsledky podpořily stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95.
Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto třech studiích byl shodný se známým profilem bezpečnosti stanoveným u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v raném stadiu, s pozitivními hormonálními receptory.
Absorpce anastrozolu je rychlá a maximálních plazmatických koncentrací je obvykle dosaženo během dvou hodin po podání dávky (nalačno). Anastrozol je eliminován pomalu s poločasem plazmatické eliminace 40 až 50 hodin. Jídlo mírně snižuje rychlost, nikoliv však rozsah absorpce. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce měla při dávkování tablet anastrozolu jedenkrát denně klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu. Přibližně 90 až 95 % plazmatické koncentrace anastrozolu v rovnovážném stavu je dosaženo po 7 dnech. Neprokázalo se, že by farmakokinetické vlastnosti anastrozolu byly závislé na době podání nebo velikosti dávky.
Farmakokinetika Anastrozolu není závislá na věku postmenopauzálních žen.
Farmakokinetika u dětí nebyla předmětem žádné studie.
Anastrozol je pouze ze 40 % vázán na plazmatické bílkoviny.
Anastrozol je u postmenopauzálních žen intenzivně metabolizován, přičemž méně než 10 % dávky se vyloučí močí do 72 hodin po podání dávky v nezměněné formě. Anastrozol se metabolizuje N-dealkylací, hydroxylací a glukuronidací. Metabolity jsou vylučovány převážně močí. Triazol, hlavní metabolit v plazmě, neinhibuje aromatázu.
Clearance anastrozolu po perorálním podání u dobrovolníků se stabilizovanou cirhózou jater nebo poškozením funkce ledvin byla v mezích pozorovaných u zdravých dobrovolníků.
Akutní toxicita
Ve studiích akutní toxicity na hlodavcích byla průměrná letální dávka anastrozolu při perorálním podání vyšší než 100 mg/kg/den a při intraperitoneálním podání vyšší než 50 mg/kg/den. Ve studii akutní toxicity při perorálním podání u psů byla letální dávka vyšší než 45 mg/kg/den.
Chronická toxicita
Studie toxicity při opakovaných dávkách se prováděly na potkanech a psech. V těchto studiích nebyly stanoveny prahové koncentrace anastrozolu, ale účinky, které byly pozorovány při nízkých (1 mg/kg/den) nebo středních (pes 3 mg/kg/den; potkan 5 mg/kg/den) dávkách, byly spojeny buď s farmakologickými vlastnostmi anastrozolu, nebo s jeho schopností indukovat enzymy a nebyly doprovázeny signifikantními toxickými a degenerativními změnami.
Mutagenicita
Genetické toxikologické studie s anastrozolem prokázaly, že se nejedná o mutagen ani klastogen.
Reprodukční toxikologie
Perorální podávání anastrozolu samicím potkanů vyvolalo vysoký výskyt neplodnosti při dávce 1 mg/kg/den a zvýšené preimplantační ztráty při dávce 0,02 mg/kg/den. Tyto účinky se vyskytly při klinicky relevantních dávkách. Takovýto účinek na člověka nelze vyloučit. Tyto účinky byly spojené s farmakologickými vlastnostmi látky a zcela pominuly po pěti týdnech po vysazení.
Perorální podání anastrozolu březím samicím potkanů a králíků nemělo žádné teratogenní účinky při dávkách až 1,0 mg/kg/den u potkanů a 0,2 mg/kg/den u králíků. Účinky, které byly pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a poruchy březosti u králíků) souvisely s farmakologickými vlastnostmi látky.
Přežívání novorozených potkaních mláďat, kdy byl samicím podáván anastrozol v dávce 0,02 mg/kg/den a vyšší (od 17. dne březosti do 22. dne po vrhu), bylo negativně ovlivněno. Tyto účinky souvisely s farmakologickými účinky látky na průběh vrhu. Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na chování a reprodukční schopnosti první generace potomků, které by mohly být přičítány léčbě samice-matky anastrozolem.
Karcinogenita
Dvouletá studie onkogenicity u potkanů ukázala zvýšený výskyt jaterních neoplasmat a děložních stromálních polypů u samic a zvýšení výskytu adenomů štítné žlázy u samců, ale pouze při vysokém dávkování (25 mg/kg/den). Tyto změny nastaly u dávky, která představuje 100krát větší expozici, než k jaké dochází při běžném dávkování u lidí, a nejsou považovány za klinicky relevantní při léčbě pacientů anastrozolem.
Dvouletá studie onkogenicity u myší poukázala na indukci benigních nádorů vaječníku a změnu ve výskytu lymforetikulárních neoplasmat (méně histiocytických sarkomů u samic a více úmrtí jako výsledek lymfomů). Tyto změny jsou považovány za druhově specifické účinky inhibice aromatázy u myší a nejsou proto klinicky relevantní pro léčbu anastrozolem u lidí.
Anastrozole Medico Uno 1 mg potahované tablety:
Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Povidon 40
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát
Potah tablety:
Hypromelóza 2910/5
Makrogol 300
Oxid titaničitý E171
Neuplatňuje se.
2 roky.
Přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.
PVC/PVdC/Al blistr
Přípravek Anastrozole Medico Uno 1 mg potahované tablety je balený v blistrech po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 nebo 300 tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Medico Uno Pharma Kft., 2051 Biatorbágy, Viadukt u. 12., Maďarsko
44/302/09-C
25.3.2009
24.6.2009